Czy mesalazyna nadal jest lekiem pierwszego wyboru w IBD?
Mesalazyna pozostaje podstawowym lekiem pierwszego wyboru w leczeniu podtrzymującym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG), pomimo wprowadzenia zaawansowanych terapii. Jej korzystny profil bezpieczeństwa sprawia, że jest szeroko stosowana u pacjentów odpowiadających na leczenie mesalazyną, z dodatkowymi steroidami lub bez nich. Eksperci z European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) podkreślają, że ze względu na doskonały profil bezpieczeństwa mesalazyny, ryzyko związane z przerwaniem leczenia zwykle przewyższa potencjalne korzyści u większości pacjentów z WZJG.
Długoterminowe badania kohortowe wykazały, że u 31% pacjentów z WZJG, którzy przerwali lub nie przestrzegali terapii mesalazyną, rozwinął się rak jelita grubego, w porównaniu do zaledwie 3% pacjentów kontynuujących długoterminowe leczenie. Ryzyko nawrotu po przerwaniu leczenia podtrzymującego mesalazyną jest szczególnie wysokie u pacjentów z rozległym zapaleniem okrężnicy i historią częstych nawrotów choroby.
Jakie wyzwania wiążą się z tradycyjnymi terapiami aminosalicylanami?
Chociaż konwencjonalne aminosalicylany stanowią podstawę leczenia łagodnego i umiarkowanego WZJG, zarówno w indukcji, jak i podtrzymywaniu remisji, ich stosowanie ma pewne ograniczenia. Dotyczą one wyboru optymalnej formulacji i dawki, a także wysokiego obciążenia tabletkowego, które często prowadzi do niskiej zgodności pacjentów z zaleceniami. “Skuteczność terapii doustnej zależy od dobrej współpracy pacjenta, na którą negatywnie wpływa częste dawkowanie i duża liczba tabletek” – podkreślają autorzy badania. Niska adherencja stanowi istotną barierę w skutecznym leczeniu pacjentów z WZJG.
Kluczowe strategie poprawy leczenia łagodnego i umiarkowanego WZJG oraz zwiększenia wskaźników remisji obejmują uproszczenie schematów dawkowania oraz zwiększenie dawki 5-ASA. Liczne badania wykazały zwiększone ryzyko nawrotu klinicznego, raka jelita grubego i kosztów opieki zdrowotnej z powodu nieprzestrzegania zaleceń terapeutycznych. W związku z tym poprawa adherencji stała się jednym z najważniejszych celów w zarządzaniu leczeniem pacjentów. Może ona dodatkowo przyczynić się do zmniejszenia prawdopodobieństwa nawrotu i obciążenia rakiem jelita grubego w WZJG.
Kluczowe wyniki badania:
- Pacjenci stosujący tabletki mesalazyny o wysokiej mocy (1600 mg) wykazali najwyższą adherencję – 41,3% z PDC≥80%
- Po 12 miesiącach persistence była najwyższa w grupie wysokiej mocy (22%) vs średniej (17,1%) i niskiej mocy (11,5%)
- Lepszą adherencję zaobserwowano u:
– pacjentów leczonych przez gastroenterologów
– osób w wieku 31-60 lat - Gorszą adherencję stwierdzono u:
– kobiet
– pacjentów przyjmujących więcej leków jednocześnie
Jak zaprojektowano badanie adherencji i persistence doustnej mesalazyny?
Istnieje ograniczona liczba badań analizujących persistence (ciągłość stosowania) i adherence (przestrzeganie zaleceń) dotyczących doustnej mesalazyny przy użyciu administracyjnych/aptecznych danych, które mogą przybliżyć rzeczywistą praktykę kliniczną. Dlatego celem przedstawionego badania było porównanie adherencji do doustnej mesalazyny między różnymi grupami pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD) w zależności od mocy tabletek (liczby tabletek dziennie) wydawanych w aptekach detalicznych.
Było to retrospektywne, 12-miesięczne badanie kohortowe oceniające adherencję i persistence terapii doustnej mesalazyną przy użyciu danych o realizacji recept z francuskiej bazy danych IQVIA Longitudinal Prescription Data (LRx). Baza ta gromadzi dane z aptek detalicznych, została utworzona w 2012 roku i obejmuje sieć ponad 9600 aptek detalicznych we Francji (około 44% pokrycia). Do badania kwalifikowali się pacjenci, którzy rozpoczęli nową terapię doustną mesalazyną jako leczenie pierwszego rzutu między czerwcem 2020 r. a kwietniem 2022 r. Badanie wymagało, aby każdy kwalifikujący się pacjent mógł być obserwowany w bazie danych przez okres 12 miesięcy.
Pacjenci byli włączani, jeśli spełniali wszystkie następujące kryteria: (i) realizacja recepty na doustne tabletki mesalazyny zainicjowana między czerwcem 2020 r. a kwietniem 2022 r. (ponieważ mesalazyna jest przepisywana we Francji wyłącznie w leczeniu IBD, nie był potrzebny inny algorytm do identyfikacji tych pacjentów) oraz (ii) okres pre-obserwacji co najmniej 365 dni przed datą indeksu. Kryteria wykluczenia obejmowały pacjentów poniżej 18 roku życia, pacjentów leczonych preparatem Rowasa®, realizację recept na jakiekolwiek leczenie IBD w ciągu 365 dni przed datą indeksu lub w dniu indeksu (aby zapewnić, że wybrani są tylko nowi pacjenci z IBD z mesalazyną jako terapią pierwszego rzutu) oraz pacjentów przyjmujących doustne granulki mesalazyny.
Analizy przeprowadzono na trzech populacjach: (1) pacjenci rozpoczynający leczenie tabletkami mesalazyny o wysokiej mocy (HS) – 1600 mg (Fivasa® 1600 mg), (2) pacjenci rozpoczynający leczenie tabletkami mesalazyny o średniej mocy (MS) – 800 lub 1000 mg (Fivasa® 800 mg lub Pentasa® 1000 mg), oraz (3) pacjenci rozpoczynający leczenie tabletkami mesalazyny o niskiej mocy (LS) – 400 lub 500 mg (Fivasa® 400 mg lub Pentasa® 500 mg).
Aby kontrolować jakość włączonych pacjentów i ograniczyć błędy związane z nomadyzmem i nieprzewidywalnym zachowaniem, przeprowadzono analizę wrażliwości z dodatkowymi kryteriami kwalifikacji. Pacjenci byli włączani, jeśli spełniali następujące dodatkowe kryteria: (i) minimalny czas aktywności 4 miesiące, co oznacza, że pacjent musi mieć co najmniej 4 ciągłe miesiące między pierwszą a ostatnią wizytą w okresie 1-rocznego wstecznego okresu obserwacji dla jakiegokolwiek leku oraz (ii) minimalny wskaźnik uczestnictwa 60%, co oznacza, że pacjent musi mieć realizacje recept w aptece z panelu LRx co najmniej 60% czasu w trakcie trwania aktywności (dla jakiegokolwiek leku).
Jakie są najważniejsze wyniki badania?
Pierwszorzędowymi celami badania były: (1) porównanie persistence (ciągłości stosowania) przepisanej dawki doustnej mesalazyny przez okres 1 roku między różnymi grupami pacjentów z IBD w zależności od mocy tabletek oraz (2) porównanie adherencji do przepisanej dawki doustnej mesalazyny przez okres 1 roku między tymi grupami. Persistence odnosi się do kontynuowania terapii indeksowej i było definiowane jako czas w dniach od daty indeksu do daty ostatniej recepty plus liczba dni recepty lub do daty przerwania, z dopuszczalnym 90-dniowym okresem przerwy. Adherencja była mierzona za pomocą wskaźnika PDC (proportion of days covered) – proporcji dni pokrytych leczeniem, z progiem 80% uznawanym za optymalną adherencję.
Celami drugorzędowymi były: (1) porównanie skumulowanej dawki mesalazyny między trzema grupami pacjentów, w zależności od mocy tabletek; (2) opisanie i porównanie charakterystyki pacjentów w zależności od (a) stosowania kortykosteroidów, (b) terapii eskalacyjnej i (c) stosowania preparatów doodbytniczych; oraz (3) zbadanie czynników ryzyka nieprzestrzegania leczenia mesalazyną innych niż obciążenie tabletkowe, tj. przepisujący lekarz, liczba jednocześnie stosowanych leków, obszar geograficzny, wiek i płeć.
Z 21 669 pacjentów z realizacją recepty na doustną mesalazynę zainicjowaną w leczeniu IBD między czerwcem 2020 r. a kwietniem 2022 r., 8685 zostało wykluczonych z powodu braku okresu pre-obserwacji co najmniej 365 dni przed datą indeksu. Dodatkowo 862 pacjentów wykluczono z powodu innych kryteriów wykluczenia, pozostawiając populację badaną liczącą 12 984 pacjentów nieleczonych wcześniej z powodu IBD, którym przepisano mesalazynę. Tabletki HS, MS i LS stosowano odpowiednio u 1216, 8631 i 2275 pacjentów.
Badanie objęło 12 122 osoby. Średni wiek całej populacji wynosił 52,2 lata (SD: 18,3 lat), a 53,2% stanowiły kobiety. Większość recept została wystawiona przez lekarzy pierwszego kontaktu (44,9%), następnie przez gastroenterologów/hepatologów (24,1%), lekarzy szpitalnych (21,8%) i innych (9,2%). Pacjenci byli znacząco starsi w grupie tabletek LS (59,3 ± 18,6 lat) w porównaniu z grupami MS (51,2 ± 17,9 lat) i HS (46,2 ± 16,9 lat). Ponadto pacjenci z grupy HS częściej otrzymywali recepty od gastroenterologa lub hepatologa (59,6%) w porównaniu z grupami MS (24,3%) i LS (4,7%).
Wyniki badania wykazały, że po 6 miesiącach od daty indeksu 44,6%, 35,4% i 27,5% pacjentów wykazywało persistence odpowiednio w grupach HS, MS i LS. Po 12 miesiącach od daty indeksu zaobserwowano podobną tendencję, z 22,0%, 17,1% i 11,5% pacjentów wykazujących persistence odpowiednio w grupach HS, MS i LS.
W przypadku adherencji, w populacji pacjentów przyjmujących tabletki HS zaobserwowano znacząco wyższą adherencję (41,3% pacjentów z PDC ≥80%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tabletki MS (35,5%) i LS (28,0%). Średni PDC był również wyższy w grupie HS (71,2%) w porównaniu z grupami MS (62,0%) i LS (53,3%).
“Nasze wyniki jednoznacznie wskazują, że zmniejszenie obciążenia tabletkowego poprzez stosowanie preparatów o wysokiej mocy ma istotny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów z IBD” – stwierdzają badacze. Czy taka obserwacja może wpłynąć na codzienną praktykę kliniczną i wybór optymalnej formulacji mesalazyny dla pacjentów?
Średnia skumulowana dawka mesalazyny była znacząco wyższa w grupie HS (383 526 mg) w porównaniu z grupami MS (238 736 mg) i LS (158 193 mg). Pacjenci rzadziej przerywali przyjmowanie leków, jeśli przyjmowali tabletki HS (41,7%) w porównaniu z tabletkami MS (46,7%) i LS (60,6%). Zmiana na lek anty-TNF, anty-integrynowy, anty-interleukinowy, anty-JAK lub immunosupresyjny wystąpiła odpowiednio u 10,8%, 7,7% i 3,6% pacjentów z grup HS, MS i LS. Lekarze częściej zmieniali terapię na zaawansowaną niż dodawali terapię zaawansowaną do obecnego leczenia mesalazyną.
Pacjenci przyjmujący tabletki HS częściej przyjmowali kortykosteroidy jako leki towarzyszące (23,2%) w porównaniu z tabletkami MS (23,5%) i LS (19,3%). Podobną tendencję zaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania mesalazyny doodbytniczej – 35,3%, 19,6% i 8,5% odpowiednio w grupach HS, MS i LS.
Wśród czynników ryzyka niskiej adherencji do mesalazyny zidentyfikowano płeć żeńską (OR = 1,17, 95% CI 1,07-1,27), podczas gdy przepisanie leku przez gastroenterologa/hepatologa (OR = 0,59, 95% CI 0,53-0,66) lub przez lekarza szpitalnego (OR = 0,72, 95% CI 0,64-0,80) wiązało się z lepszą adherencją w porównaniu z lekarzem pierwszego kontaktu. Pacjenci w wieku 18-20 lat i między 31 a 60 lat byli bardziej skłonni do przestrzegania zaleceń w porównaniu z innymi grupami wiekowymi. Liczba jednocześnie stosowanych leków zwiększała ryzyko nieprzestrzegania zaleceń (OR = 1,06, 95% CI 1,03-1,09). Zaobserwowano również znaczący wpływ miejsca zamieszkania na adherencję do leczenia, niezależnie od innych czynników ryzyka.
Podobne wyniki zaobserwowano w analizie wrażliwości. Włączono mniej pacjentów, jednak statystycznie istotne różnice zaobserwowane w głównej analizie były również widoczne w zestawie danych z analizy wrażliwości.
Jak wypadają wyniki w porównaniu z wcześniejszymi badaniami i jakie są ograniczenia?
Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszymi publikacjami i podkreślają znaczenie zmniejszenia obciążenia tabletkowego w terapii IBD. W retrospektywnej analizie recept i roszczeń medycznych przeprowadzonej na losowej próbie użytkowników mesalazyny z WZJG w Kanadzie, obejmującej 1681 nowych użytkowników doustnej mesalazyny, adherencja była znacząco wyższa u użytkowników systemu multi-matrix mesalazyny (1200 mg) niż u jakiejkolwiek innej doustnej formulacji mesalazyny, z 40,9% adherentnych pacjentów w porównaniu z zakresem od 26,4% dla mesalazyny o przedłużonym uwalnianiu (500 mg) do 28,5% dla mesalazyny o opóźnionym uwalnianiu (400/800 mg).
Dodatkowo, ocena bazy danych IMS LifeLink Health Plan Claims Database, obejmującej podłużne, zintegrowane i na poziomie pacjenta roszczenia medyczne i farmaceutyczne z całych Stanów Zjednoczonych, wykazała, że pacjenci przyjmujący mesalazynę w systemie multi-matrix (1200 mg) rzadziej przerywali leczenie (63,3% vs 69,4%) w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali tabletki mesalazyny o opóźnionym uwalnianiu. W niedawnym badaniu badającym wskaźnik persistence i adherencję do doustnych preparatów mesalazyny u japońskich pacjentów z WZJG, zarówno wskaźniki persistence, jak i adherencja były wyższe dla formulacji MMX – 1200 mg (formulacja HS) niż dla formulacji zależnych od czasu (250, 500 mg) lub zależnych od pH (400 mg), niezależnie od jednoczesnego stosowania preparatów miejscowych.
Wyniki te z francuskiej bazy danych recept aptecznych są zgodne z wcześniej opublikowanymi danymi i podkreślają znaczenie zmniejszenia obciążenia tabletkowego.
Jednak wyniki badania należy interpretować ostrożnie ze względu na pewne ograniczenia. Po pierwsze, baza danych nie rozróżnia wskazania IBD, dla którego przepisano receptę; stąd nie wiadomo, czy tabletki mesalazyny przepisano w leczeniu WZJG czy choroby Leśniowskiego-Crohna. Jednak nie powinno to wpływać na wyniki, które oceniają długoterminową adherencję do mesalazyny. Zarówno WZJG, jak i choroba Leśniowskiego-Crohna są chorobami przewlekłymi, gdzie recepta powinna być kontynuowana w perspektywie długoterminowej.
Nie wiadomo również, czy byli uczestnicy, którzy otrzymywali mesalazynę jako leczenie off-label, na przykład w leczeniu zapalenia uchyłków, aktywnych hemoroidów lub innych wskazań; jednak te schorzenia są często leczone mesalazyną doodbytniczą i mają nominalne zastosowanie, dlatego nie wpłynęłoby to na ogólne wyniki.
Ponadto dane są ograniczone do recept z aptek detalicznych i brakuje im dalszych danych klinicznych (np. diagnoz medycznych, objawów, nasilenia choroby u pacjentów). Przy analizie charakterystyki wyjściowej zaobserwowano, że pacjenci przyjmujący tabletki HS częściej przyjmowali jednocześnie inne leki, co mogłoby wskazywać, że są to pacjenci o większym nasileniu choroby, więc może to mieć pośredni wpływ na persistence i adherencję.
Dane dotyczące realizacji recept dostarczają informacji o posiadaniu leków, ale niekoniecznie o ich rzeczywistym stosowaniu, np. dane z apteki, szczególnie elektroniczne rejestry, nie mogą rozróżnić między rzeczywistym przyjmowaniem leków a ich wydawaniem. Stąd informacje o realizacji recept dostarczają przybliżonego oszacowania persistence i adherencji oraz prawdopodobnego przeszacowania tych dwóch miar. Pomimo tego ograniczenia, adherencja mierzona na podstawie danych administracyjnych została szeroko udowodniona jako dobrze korelująca z obiektywnymi miarami adherencji. Istnieją również udokumentowane dowody wykazujące zgodność między wskaźnikami adherencji z baz danych opieki zdrowotnej a wskaźnikami szacowanymi na podstawie obiektywnych miar adherencji, takich jak liczenie tabletek i monitorowanie elektroniczne.
Pacjenci przechodzący na dożylne (IV) leki biologiczne byliby uznani za pacjentów, którzy przerwali leczenie i/lub zostali utraceni z obserwacji, jeśli nie potrzebowali żadnego innego leku z apteki. Mogłoby to potencjalnie zniekształcić szacunki persistence. Baza danych IQVIA jest kohortą ambulatoryjną i nie obejmuje pacjentów hospitalizowanych lub otrzymujących leki biologiczne IV w szpitalu. Przerwanie leczenia mogłoby być niższe w rzeczywistości, ponieważ niektórzy pacjenci musieliby zmienić swoje leczenie na leki IV.
Wreszcie, baza danych IQVIA obejmuje 44% pokrycia aptek detalicznych we Francji; stąd, jeśli pacjent zmienia aptekę, istnieje szansa, że pacjent zostanie utracony z obserwacji, jeśli przejdzie do apteki nieuwzględnionej w bazie danych IQVIA.
Ważne wnioski dla praktyki klinicznej:
- Zmniejszenie obciążenia tabletkowego poprzez stosowanie preparatów o wysokiej mocy znacząco poprawia przestrzeganie zaleceń terapeutycznych
- Przerwanie leczenia mesalazyną wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka jelita grubego (31% vs 3% u kontynuujących leczenie)
- Poprawa adherencji wymaga wielokierunkowego podejścia:
– uproszczenia schematów dawkowania
– regularnych interakcji z pacjentem
– programów edukacyjnych - Mimo stosowania preparatów o wysokiej mocy, adherencja pozostaje suboptymalna i wymaga dodatkowych interwencji
Czy badanie zmienia codzienną praktykę kliniczną?
“Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych to złożony problem obejmujący postrzeganie przez pacjentów, wyzwania ekonomiczne i schematy leczenia, wymagający skoncentrowanego na pacjencie, multidyscyplinarnego podejścia” – podkreślają autorzy badania. Skuteczność interwencji w opiece zdrowotnej jest znacznie zwiększona przez częste interakcje z pacjentem, szczególnie te skoncentrowane na adherencji. Wykazano, że wieloskładnikowe interwencje edukacyjne i internetowe programy rozwiązań terapeutycznych dla pacjentów i opiekunów znacząco poprawiają przestrzeganie zaleceń.
Podsumowując, wyniki wykazały konsekwentnie wyższą adherencję wraz ze zmniejszeniem obciążenia tabletkowego. Tabletki HS były znacząco związane z wyższą persistence i wyższą adherencją do leczenia w porównaniu z grupami tabletek MS i LS. Wpływ obciążenia tabletkowego był bardziej widoczny na persistence leczenia u pacjentów przyjmujących mesalazynę LS i MS i wykazał znacząco dłuższą persistence w grupie tabletek HS. Jednak adherencja do mesalazyny jest suboptymalna, a poprawa adherencji może wymagać interwencji wykraczających poza uproszczenie schematu leczenia i zmniejszenie obciążenia tabletkowego.
Podsumowanie
Przeprowadzone retrospektywne badanie kohortowe na grupie 12 122 pacjentów we Francji wykazało, że stosowanie tabletek mesalazyny o wysokiej mocy (1600 mg) znacząco poprawia adherencję i persistence w porównaniu z tabletkami o średniej (800-1000 mg) i niskiej mocy (400-500 mg). Po 12 miesiącach persistence wynosiła odpowiednio 22%, 17,1% i 11,5%. Adherencja mierzona wskaźnikiem PDC≥80% była również wyższa w grupie wysokiej mocy (41,3%) w porównaniu ze średnią (35,5%) i niską mocą (28%). Lepszą adherencję zaobserwowano u pacjentów leczonych przez gastroenterologów, w wieku 31-60 lat, natomiast gorszą u kobiet i osób przyjmujących więcej leków jednocześnie. Badanie potwierdza, że zmniejszenie obciążenia tabletkowego poprzez stosowanie preparatów o wysokiej mocy istotnie wpływa na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów z IBD, choć adherencja pozostaje suboptymalna i może wymagać dodatkowych interwencji.
