PR3-ANCA jako biomarker nietolerancji mesalazyny u pacjentów z WZJG

Czy PR3-ANCA mogą wskazać nietolerancję mesalazyny?

Poziom przeciwciał przeciw proteinazie 3 (PR3-ANCA) może stanowić obiecujący biomarker nietolerancji mesalazyny u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) – wskazuje retrospektywne badanie przeprowadzone w Japonii. Odkrycie to może pomóc w rozwiązaniu istotnego problemu klinicznego, jakim jest różnicowanie objawów nietolerancji leku od zaostrzenia choroby podstawowej.

WZJG to idiopatyczna, przewlekła choroba zapalna błony śluzowej okrężnicy, charakteryzująca się krwawymi stolcami i biegunką jako głównymi objawami, z nawracającymi okresami remisji i zaostrzeń. Mimo pojawienia się różnych leków biologicznych i drobnocząsteczkowych, preparaty mesalazyny pozostają podstawową terapią dla większości pacjentów, zarówno w indukcji remisji, jak i w długoterminowym jej podtrzymywaniu.

Jak różnicować nietolerancję mesalazyny od zaostrzenia WZJG?

W ostatnich latach obserwuje się jednak rosnący problem nietolerancji mesalazyny u pacjentów z WZJG, co stanowi poważne wyzwanie w zarządzaniu leczeniem. Objawy nietolerancji, takie jak gorączka, ból brzucha i krwawe stolce, są podobne do objawów zaostrzenia WZJG, co sprawia, że kliniczne różnicowanie tych dwóch stanów jest niezwykle trudne. U pacjentów z nietolerancją mesalazyny żadna dalsza terapia nie będzie skuteczna, dopóki lek nie zostanie odstawiony, co podkreśla pilną potrzebę znalezienia biomarkerów pozwalających na różnicowanie nietolerancji mesalazyny od zaostrzenia WZJG.

Dotychczas żaden z biomarkerów związanych z aktywnością WZJG, takich jak kalprotektyna kałowa, krew utajona w kale czy niedawno opisana glikoproteina bogata w leucynę, nie okazał się pomocny w różnicowaniu nietolerancji mesalazyny. Stosowany okazjonalnie test stymulacji limfocytów indukowanej lekiem (DLST) ma kontrowersyjną wartość w identyfikacji nietolerancji mesalazyny.

Jakie znaczenie mają wyniki badań PR3-ANCA?

Przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA), będące markerem układowego zapalenia naczyń, od dawna są uznawane za użyteczny biomarker WZJG. Podwyższone stężenie PR3-ANCA w surowicy, które oznacza ilość przeciwciał przeciwko proteinazie 3 obecnej w cytoplazmie neutrofilów, pomaga w różnicowaniu pacjentów z WZJG od osób bez tej choroby. Ponadto, pacjenci z WZJG z podwyższonym poziomem PR3-ANCA w surowicy częściej nie reagują dobrze na terapię sterydową i mogą wykazywać pierwotny brak odpowiedzi na leki anty-TNF-α.

Badacze z Uniwersytetu w Chiba przeanalizowali dane 406 pacjentów z WZJG, u których zmierzono poziom PR3-ANCA przy pierwszej wizycie w szpitalu. Nietolerancję mesalazyny zdefiniowano jako wyraźne pogorszenie objawów po rozpoczęciu lub zwiększeniu dawki leku, które ustępowały natychmiast po jego odstawieniu. Wśród badanych pacjentów, u 68 (17%) stwierdzono nietolerancję mesalazyny.

Jak interpretować poziomy PR3-ANCA w kontekście nietolerancji leku?

Analiza wykazała, że grupa z nietolerancją mesalazyny miała znacząco krótszy czas trwania choroby [1,0 roku (0,0-7,3 lat) vs 3,0 lata (0,0-11,0 lat)], wyższe poziomy białka C-reaktywnego [0,42 mg/dl (0,08-5,03 mg/dl) vs 0,13 mg/dl (0,03-0,87 mg/dl)] oraz wyższe poziomy PR3-ANCA [4,5 U/ml (0,8-26,2 U/ml) vs 1,5 U/ml (0,0-8,5 U/ml)] w porównaniu z grupą tolerującą lek.

Co istotne, najwyższe poziomy PR3-ANCA obserwowano u pacjentów, u których pomiar wykonano podczas występowania objawów nietolerancji [17,3 U/ml (3,4-49,7 U/ml)]. Jednak również u pacjentów, u których pomiar wykonano przed wystąpieniem objawów nietolerancji, poziomy PR3-ANCA były wyższe [4,6 U/ml (0,4-40,1 U/ml)] niż u pacjentów tolerujących mesalazynę. U pacjentów, u których pomiar wykonano po wystąpieniu objawów, poziomy PR3-ANCA wykazywały tendencję spadkową wraz z upływem czasu od wystąpienia objawów.

Jak określić ryzyko nietolerancji mesalazyny?

Ponieważ różnicowanie objawów nietolerancji od objawów aktywnego WZJG ma największe znaczenie w praktyce klinicznej, badacze przeprowadzili analizę dotyczącą wartości predykcyjnej PR3-ANCA dla nietolerancji mesalazyny u pacjentów z aktywną chorobą (wynik w skali pMayo ≥ 3). Odsetek pacjentów ze znacznie podwyższonym poziomem PR3-ANCA (≥15,1 U/ml) był istotnie wyższy w grupie z nietolerancją niż w grupie tolerującej lek (63% vs 19%), natomiast odsetek pacjentów z prawidłowym poziomem PR3-ANCA (≤3,5 U/ml) był znacząco niższy w grupie z nietolerancją (19% vs 52%).

Analiza krzywej ROC wykazała, że wartość progowa PR3-ANCA wynosząca 15,0 U/ml pozwala na różnicowanie pacjentów z nietolerancją mesalazyny z czułością 62,5% i swoistością 80,6%. Jest to wartość znacznie wyższa niż standardowa wartość odcięcia (≥3,5 U/ml) stosowana do różnicowania pacjentów z WZJG i bez tej choroby.

Jakie mechanizmy odpowiadają za nietolerancję mesalazyny?

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej wykazała, że stosowanie kortykosteroidów systemowych (iloraz szans [OR]: 3,74, 95% przedział ufności [CI]: 1,14-12,33) oraz podwyższony poziom PR3-ANCA (OR: 8,25, 95% CI: 2,52-27,02) są niezależnymi czynnikami ryzyka nietolerancji mesalazyny. Badacze sugerują, że pomiar PR3-ANCA może być szczególnie przydatny w przypadku pacjentów, u których objawy nietolerancji mesalazyny pojawiają się we wczesnych stadiach choroby.

Odkrycia te mogą mieć istotne implikacje kliniczne. Pomiar poziomu PR3-ANCA przed podaniem mesalazyny może pomóc przewidzieć nietolerancję leku i uniknąć jego podawania pacjentom z grupy ryzyka. Jest to szczególnie ważne, ponieważ wystąpienie objawów nietolerancji po podaniu mesalazyny wiąże się z gorszym rokowaniem, w tym z wyższym odsetkiem kolektomii.

Autorzy badania proponują kilka możliwych mechanizmów biologicznych wyjaśniających podwyższenie poziomu PR3-ANCA w przypadku nietolerancji mesalazyny. Jednym z nich jest NETosis – śmierć neutrofili z tworzeniem zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NETs), która może być indukowana przez mesalazynę. Antygeny ANCA są składnikami NETs uwalnianych podczas aktywacji neutrofili, a różne leki, w tym sulfasalazyna i mesalazyna, mogą być zaangażowane w rozwój NETosis. Innym możliwym mechanizmem jest inhibicja szlaku czynnika jądrowego-κB (NF-κB) przez mesalazynę, co prowadzi do apoptozy neutrofili, translokacji antygenów ANCA na powierzchnię komórki i stymulacji produkcji ANCA.

Jak wiarygodne są obecne metody diagnozowania nietolerancji?

Badacze rozważali również możliwość, że reakcja na dodatki zawarte w preparatach mesalazyny może być kolejnym mechanizmem nietolerancji i podwyższenia poziomu PR3-ANCA. W Japonii dostępne są trzy formulacje mesalazyny: zależna od czasu (Pentasa), zależna od pH (Asacol) oraz system wielomatrycowy (Lialda), które mają różne charakterystyki uwalniania w okrężnicy i zawierają różne dodatki. Jednak w analizie autorów częstość występowania nietolerancji mesalazyny i poziomy PR3-ANCA u pacjentów nietolerujących leku nie różniły się znacząco między tymi formulacjami, co sugeruje, że przyczyny tych zjawisk są prawdopodobnie związane z samą mesalazyną, a nie z dodatkami.

W porównaniu z testem DLST, który według wcześniejszych badań ma czułość 24,0% i swoistość 80,5% w diagnostyce nietolerancji mesalazyny, poziom PR3-ANCA >15,0 U/ml wykazuje wyższą czułość (62,5%) przy podobnej swoistości (80,6%). Chociaż istnieją modele predykcyjne o wyższej czułości i swoistości, oparte na danych genetycznych i klinicznych, badania genetyczne są kosztowne i czasochłonne, podczas gdy pomiar PR3-ANCA jest komercyjnie dostępny i może być bardziej użyteczny w codziennej praktyce klinicznej.

Jakie znaczenie mają badania PR3-ANCA dla praktyki klinicznej?

Badanie to ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter i przeprowadzenie w jednym ośrodku, co może wprowadzać błąd selekcji pacjentów i ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Ponadto, brak jednoznacznej definicji nietolerancji mesalazyny mógł prowadzić do niedokładnej oceny retrospektywnej. Mimo że mediana poziomów PR3-ANCA była wyższa u pacjentów z nietolerancją mesalazyny, istniało pewne nakładanie się między grupami. Ponieważ PR3-ANCA może odzwierciedlać aktywność i zasięg WZJG, podwyższone miana u pacjentów tolerujących lek mogą reprezentować stan zapalny, a nie specyficzną nietolerancję leku. Interpretacja wymaga więc korelacji z aktywnością choroby, wynikami endoskopowymi i odpowiedzią na odstawienie lub ponowne podanie leku.

Dla klinicystów istotną informacją jest to, że pomiar PR3-ANCA może być pomocny w różnicowaniu nietolerancji mesalazyny od zaostrzenia WZJG, co ma kluczowe znaczenie dla właściwego postępowania terapeutycznego. Wczesne rozpoznanie nietolerancji mesalazyny może zapobiec niepotrzebnemu zwiększaniu dawki leku lub eskalacji terapii immunosupresyjnej, a także skrócić czas do osiągnięcia odpowiedniej kontroli choroby.

Badacze podkreślają, że konieczne są dalsze badania prospektywne w celu potwierdzenia użyteczności pomiaru PR3-ANCA w diagnostyce nietolerancji mesalazyny oraz lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw tego zjawiska.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie przeprowadzone w Japonii wykazało, że poziom PR3-ANCA może być skutecznym biomarkerem w diagnostyce nietolerancji mesalazyny u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. W grupie 406 przebadanych pacjentów u 17% stwierdzono nietolerancję mesalazyny. Grupa ta charakteryzowała się znacząco wyższymi poziomami PR3-ANCA, krótszym czasem trwania choroby i wyższymi poziomami białka C-reaktywnego w porównaniu z pacjentami tolerującymi lek. Wartość progowa PR3-ANCA na poziomie 15,0 U/ml pozwala różnicować pacjentów z nietolerancją z czułością 62,5% i swoistością 80,6%. Badanie wskazuje również, że stosowanie kortykosteroidów systemowych oraz podwyższony poziom PR3-ANCA są niezależnymi czynnikami ryzyka nietolerancji mesalazyny. Pomiar PR3-ANCA może być szczególnie przydatny we wczesnych stadiach choroby i może pomóc w uniknięciu niepotrzebnej eskalacji terapii u pacjentów z nietolerancją leku.