LCR przewiduje skuteczność mesalazyny w UC z dokładnością 91%

Czy prosty parametr laboratoryjny może przewidzieć skuteczność mesalazyny w UC?

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) to przewlekła, nawrotowa choroba zapalna wymagająca długotrwałego leczenia farmakologicznego. Mesalazyna stanowi terapię pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z łagodną lub umiarkowaną postacią aktywnego UC, jednak jej skuteczność pozostaje niezadowalająca – jak wykazało aktualne badanie, odpowiedź terapeutyczną uzyskuje zaledwie 67,62% chorych. Przy milionach potwierdzonych przypadków UC na świecie populacja pacjentów niereagujących na mesalazynę jest znacząca, co stanowi wyzwanie dla systemów opieki zdrowotnej i generuje niepotrzebne cierpienie pacjentów oczekujących na skuteczną terapię.

Dotychczas brakuje prostych, obiektywnych parametrów klinicznych umożliwiających wczesną identyfikację pacjentów, którzy nie odniosą korzyści ze standardowej monoterapii mesalazyną. Istniejące narzędzia oceny – takie jak endoskopowe skale UCEIS (Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity) i MES (Mayo Endoscopic Score) – są inwazyjne, obarczone subiektywnością operatora i nie pozwalają na stratyfikację ryzyka w momencie przyjęcia pacjenta do szpitala.

Dlaczego LCR może być kluczem do personalizacji terapii?

Wskaźnik LCR (lymphocyte-C-reactive protein ratio), definiowany jako stosunek liczby limfocytów do stężenia białka C-reaktywnego, odzwierciedla równowagę między ochronną odpowiedzią immunologiczną a ogólnoustrojową kaskadą zapalną. Parametr ten jest biologicznie uzasadniony w kontekście patogenezy UC, która obejmuje zaburzenia regulacji odpowiedzi immunologicznej i przewlekłe zapalenie błony śluzowej jelita. Mesalazyna wywiera działanie terapeutyczne właśnie poprzez modulację układu immunologicznego jelit i łagodzenie stanu zapalnego – te wspólne cele efektorowe łączą LCR z mechanizmem działania leku.

Wcześniejsze badania zespołu z Harbin Medical University wykazały potencjał rokowniczy i predykcyjny LCR w innych stanach o podłożu immunologiczno-zapalnym, takich jak COVID-19, ostre zapalenie trzustki, cukrzycowa kwasica ketonowa czy choroba Kawasaki u dzieci. Te doniesienia poszerzyły zastosowanie LCR poza onkologię – od nowotworów złośliwych do chorób infekcyjnych i autoimmunologicznych. Dotychczas jednak nie podjęto prób wykorzystania LCR do przewidywania odpowiedzi na mesalazynę u dorosłych z łagodnym lub umiarkowanym UC.

Jak zaprojektowano badanie?

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzono w Oddziale Gastroenterologii Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University w okresie od 1 stycznia 2016 do 31 grudnia 2024 roku. Do analizy włączono 244 dorosłych pacjentów (w wieku ≥18 lat) z łagodnym lub umiarkowanym aktywnym UC, u których zastosowano monoterapię mesalazyną jako leczenie pierwszego rzutu. Ciężkość choroby oceniano według zmodyfikowanych kryteriów Truelove’a i Wittsa.

Wszyscy pacjenci otrzymali mesalazynę w dawce dobowej 4 g – w postaci doustnych granulek lub tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (zależnym od pH lub czasu) oraz, w przypadku zmian miejscowych (E1+E2), w połączeniu z mesalazyną w postaci wlewek doodbytniczych. Pierwszą endoskopię dolnego odcinka przewodu pokarmowego wykonywano w ciągu 7 dni od przyjęcia. Odpowiedź terapeutyczną oceniano po 5–7 dniach od rozpoczęcia leczenia mesalazyną i klasyfikowano jako: całkowitą remisję, częściową remisję lub brak skuteczności. Pacjentów z całkowitą lub częściową remisją zaliczono do grupy z odpowiedzią terapeutyczną, pozostałych – do grupy bez odpowiedzi.

Zebrano dane demograficzne (płeć, wiek, palenie tytoniu) oraz parametry kliniczne i laboratoryjne przy przyjęciu: morfologię krwi (WBC, NEUT%, LYMPH, HGB, HCT, PLT), CRP, LCR, parametry krzepnięcia (PTA, fibrynogen, D-dimer), próby wątrobowe (ALT, AST, albumina, bilirubina), a także parametry nerkowe (BUN, kreatynina). Zakres zmian oceniano według klasyfikacji montrealskiej (E1 – odbytnica, E2 – lewa połowa okrężnicy i odbytnica, E3 – cała okrężnica z ewentualnym zajęciem końcowego odcinka jelita krętego).

Jakie wyniki uzyskano w analizie 244 pacjentów?

Całkowita częstość odpowiedzi terapeutycznej na mesalazynę wyniosła 67,62% – 165 pacjentów (grupa z odpowiedzią) vs. 79 pacjentów (grupa bez odpowiedzi). Stwierdzono istotne różnice w wielu parametrach klinicznych między grupami. LCR przy przyjęciu był znacząco wyższy w grupie z odpowiedzią terapeutyczną – mediana 4459,46 (IQR: 1613,61–11600,75) vs. 367,23 (IQR: 191,36–737,83), p<0,001.

Analiza korelacji wykazała, że LCR przy przyjęciu wykazywał istotną dodatnią korelację z czasem trwania choroby (r=0,190, p=0,003) oraz silne ujemne korelacje z ciężkością choroby (r=–0,729, p<0,001), pierwszym UCEIS (r=–0,597, p<0,001) i pierwszym MES (r=–0,484, p<0,001). Nie stwierdzono natomiast istotnej korelacji między LCR a klasyfikacją montrealską (zakresem zmian), co sugeruje, że rozległość zmian (E1+E2 vs. E3) ma niewielki wpływ na zdolność predykcyjną LCR.

W analizie wieloczynnikowej regresji logistycznej jako czynniki ochronne dla odpowiedzi terapeutycznej zidentyfikowano: czas trwania choroby (OR=1,000292), NEUT% (OR=1,049) oraz LCR przy przyjęciu (OR=1,00096). Czynnikami ryzyka były: umiarkowana ciężkość choroby (OR=0,310 vs. łagodna), pierwszy UCEIS (OR=0,623) oraz długość hospitalizacji (OR=0,929).

*Kombinacja: czas trwania choroby, ciężkość, NEUT%, LCR, UCEIS, długość hospitalizacji. PPV – dodatnia wartość predykcyjna, NPV – ujemna wartość predykcyjna.

Wśród pojedynczych parametrów LCR uzyskał najwyższe AUC (0,907), przewyższając znacząco UCEIS (0,800), ciężkość choroby (0,818) oraz inne parametry laboratoryjne. Kombinacja sześciu zmiennych nieznacznie poprawiła AUC do 0,938, jednak wymaga endoskopii (UCEIS) i informacji o długości hospitalizacji – parametrów niedostępnych w momencie przyjęcia pacjenta.

Czy zakres zmian wpływa na wartość predykcyjną LCR?

Pacjentów podzielono według klasyfikacji montrealskiej na grupę ze zmianami miejscowymi (E1+E2, n=153) oraz grupę ze zmianami rozległymi (E3, n=91). Częstość odpowiedzi terapeutycznej wynosiła odpowiednio 71,43% vs. 60,44%. Nie stwierdzono istotnych różnic w wartości LCR przy przyjęciu między obiema grupami (p=0,090), co potwierdza, że zakres zmian nie wpływa istotnie na zdolność predykcyjną LCR.

W analizie stratyfikowanej według zakresu zmian LCR zachowywał zdolność predykcyjną w obu podgrupach, choć z różnym AUC: 0,764 w grupie ze zmianami miejscowymi i 0,701 w grupie ze zmianami rozległymi. W grupie ze zmianami rozległymi parametry takie jak czas trwania choroby i NEUT% straciły zdolność predykcyjną (p=0,379 i p=0,312), podczas gdy LCR pozostał istotnym predyktorem (p=0,001).

W grupie ze zmianami miejscowymi LCR uzyskał wyjątkowo wysoką czułość 100% przy swoistości 75,5% i wartości progowej 1814,13, z ujemną wartością predykcyjną (NPV) równą 100% – oznacza to, że wartość LCR powyżej tego progu praktycznie wyklucza brak odpowiedzi na mesalazynę. W grupie ze zmianami rozległymi próg wynosił 1335,00, z czułością 88,9% i swoistością 76,4%.

Co wyniki oznaczają dla praktyki gastroenterologicznej?

Obecne podejście do leczenia UC opiera się na zasadzie “jeden rozmiar dla wszystkich” – każdy pacjent z łagodnym lub umiarkowanym UC otrzymuje standardową dawkę mesalazyny jako terapię pierwszego rzutu. Wyniki badania ujawniają istotną lukę w tym podejściu: u niemal jednej trzeciej pacjentów (32,38%) standardowa terapia okazuje się nieskuteczna, co prowadzi do opóźnienia w zastosowaniu właściwego leczenia, przedłużenia cierpienia pacjenta oraz zwiększenia kosztów.

LCR przy przyjęciu może pełnić rolę narzędzia stratyfikacji ryzyka, umożliwiającego wczesną identyfikację pacjentów wymagających intensyfikacji terapii już na początku leczenia. Pacjenci z LCR poniżej 1321,20 mogliby być kandydatami do wcześniejszej eskalacji terapii – dodania kortykosteroidów, leków biologicznych (anty-TNF, anty-integryny) lub azatiopryny – zamiast oczekiwania na potwierdzenie braku skuteczności mesalazyny po 5–7 dniach.

Kluczową zaletą LCR jest jego dostępność, nieinwazyjność i szybkość. Parametr można obliczyć w ciągu 24 godzin od przyjęcia na podstawie rutynowych badań laboratoryjnych (morfologia krwi, CRP), bez konieczności wykonywania dodatkowych, kosztownych lub inwazyjnych procedur. W przeciwieństwie do UCEIS czy MES, które wymagają endoskopii dolnego odcinka przewodu pokarmowego, LCR jest obiektywnym parametrem liczbowym, wolnym od subiektywności operatora.

“Nasze nowatorskie odkrycie toruje drogę do wczesnej i dokładnej identyfikacji odpowiedzi terapeutycznej na mesalazynę w tej populacji pacjentów, unikając tym samym podejścia opartego na próbach i błędach oraz niepotrzebnego cierpienia pacjentów, ułatwiając wdrożenie precyzyjnej terapii i medycyny personalizowanej oraz łagodząc ekonomiczne obciążenie systemu opieki zdrowotnej” – piszą autorzy badania.

Jakie są ograniczenia badania i kierunki dalszych prac?

Autorzy wskazują na szereg ograniczeń, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Po pierwsze, retrospektywny, jednoośrodkowy charakter badania z relatywnie niewielką próbą (n=244) osłabia wiarygodność i możliwość uogólnienia wniosków ze względu na potencjalne błędy selekcji i czasowe. Wyniki dotyczą wyłącznie dorosłych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym UC otrzymujących monoterapię mesalazyną i nie mogą być bezpośrednio przenoszone na inne populacje.

Po drugie, ocena odpowiedzi terapeutycznej opierała się na stopniu poprawy objawów klinicznych, a nie na obiektywnych kryteriach endoskopowych lub histologicznych, co mogło wpłynąć na wiarygodność klasyfikacji pacjentów. Po trzecie, różnice etniczne i regionalne w populacjach pacjentów z UC mogą wpływać na wyniki i utrudniać ich szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej.

Po czwarte, różne metody oznaczania i przyrządy laboratoryjne stosowane w różnych ośrodkach mogą stanowić wyzwanie dla standaryzacji wartości progowych LCR. Autorzy stosowali metodę cytometrii przepływowej z laserem półprzewodnikowym dla limfocytów oraz metodę immunologiczną dla CRP, jednak w praktyce klinicznej mogą występować różnice w zakresach referencyjnych i precyzji pomiarów.

Po piąte, badanie nie obejmuje walidacji zewnętrznej w niezależnej grupie, co mogłoby przeszacować wyniki i wpłynąć na ich użyteczność kliniczną oraz powtarzalność. Autorzy podkreślają, że ich odkrycie otwiera nowe perspektywy i wymaga weryfikacji w prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach na większych populacjach pacjentów w rzeczywistych warunkach klinicznych.

Czy LCR zmieni podejście do terapii UC?

LCR przy przyjęciu do szpitala stanowi obiecujący, prosty i nieinwazyjny biomarker predykcyjny odpowiedzi na mesalazynę u dorosłych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wartość progowa 1321,20 pozwala na wczesną identyfikację pacjentów z wysokim ryzykiem braku skuteczności standardowej terapii, umożliwiając szybszą eskalację leczenia i personalizację interwencji terapeutycznych. Parametr ten wykazuje lepszą wartość predykcyjną niż tradycyjne skale endoskopowe i inne pojedyncze parametry kliniczne, a jego dostępność w pierwszych 24 godzinach hospitalizacji stanowi istotną przewagę praktyczną. Dalsze prospektywne badania wieloośrodkowe są niezbędne do walidacji tych wyników i standaryzacji wartości progowych LCR w różnorodnych populacjach pacjentów, co może przyczynić się do wdrożenia precyzyjnej medycyny w codziennej praktyce gastroenterologicznej.