Mesalazyna vs ozanimod w UC: czy optymalizacja jest kluczem?

Czy mesalazyna może konkurować z nowoczesnymi terapiami w UC?

Mesalazyna od lat stanowi złoty standard w leczeniu łagodnego do umiarkowanego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC), podczas gdy ozanimod – drobnocząsteczkowy modulator receptora sfingozyny-1-fosforanu – został zatwierdzony do leczenia umiarkowanego do ciężkiego UC. Choć oba leki różnią się podstawowymi wskazaniami, w praktyce klinicznej mogą być rozważane u pacjentów z umiarkowanym UC. Mesalazyna działa lokalnie w błonie śluzowej jelita grubego, redukując stan zapalny poprzez liczne mechanizmy przeciwzapalne, podczas gdy ozanimod prawdopodobnie zmniejsza lokalny stan zapalny poprzez ograniczenie napływu limfocytów do okrężnicy.

W ostatnich latach strategie terapeutyczne w chorobach zapalnych jelit ewoluowały w kierunku szybkiej eskalacji terapii w celu osiągnięcia rygorystycznych celów, takich jak gojenie błony śluzowej czy redukcja potrzeby hospitalizacji lub interwencji chirurgicznej. Jednak w UC, w przeciwieństwie do choroby Leśniowskiego-Crohna, terapia krokowa powinna być rozważana dopiero po niepowodzeniu leczenia konwencjonalnego. Zbyt wczesne porzucanie optymalizacji terapii mesalazyną może prowadzić do rezygnacji z potencjalnie skutecznego leczenia o korzystnym profilu ryzyka i korzyści.

Niedawna metaanaliza bayesowska, która połączyła wyniki badań klinicznych fazy 3 z udziałem różnych terapii zaawansowanych (infliksymab, adalimumab, wedolizumab, golimumab, tofacytynib, ustekinumab, filgotynib, ozanimod, upadacytynib), wykazała, że ozanimod osiągał odpowiedź kliniczną, remisję i poprawę endoskopową na poziomie około 20–26% u pacjentów nieotrzymujących wcześniej leków biologicznych. Jest to zbliżony zakres do tego, co zaobserwowano w badaniu TP0503 z mesalazyną w dawce 3,2 g/dobę, gdzie remisję kliniczną i endoskopową odnotowano u odpowiednio 22,4% i 24,6% pacjentów z łagodnym do umiarkowanego UC.

Jakie strategie terapeutyczne porównano w analizie?

Celem tego badania było porównanie skuteczności dwóch strategii terapeutycznych u dorosłych pacjentów z UC. Oceniano doustną mesalazynę (Asacol®) jako monoterapię oraz ozanimod (Zeposia®) jako terapię dodaną do mesalazyny po leczeniu indukcyjnym bez jednoczesnego stosowania kortykosteroidów. Analizowano pacjentów uprzednio leczonych mesalazyną, ale nieotrzymujących wcześniej leków immunomodulujących ani terapii zaawansowanych. Skuteczność oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej, remisji klinicznej oraz poprawy endoskopowej.

Do analizy porównawczej wykorzystano dane z dwóch badań klinicznych: badania non-inferiority TP0503 (mesalazyna) oraz opublikowanego badania True North (ozanimod). W badaniu TP0503 uczestniczyło 817 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego UC, którzy otrzymywali 3,2 g mesalazyny dziennie przez 8 tygodni. Z kolei badanie True North objęło 1 012 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego UC, z których 281 otrzymywało ozanimod (0,92 mg/dobę) przez 10 tygodni jako terapię dodaną do mesalazyny.

Kogo objęła analiza porównawcza?

Do ostatecznej analizy włączono 321 pacjentów leczonych mesalazyną (po wykluczeniu 279 pacjentów nieotrzymujących wcześniej mesalazyny oraz selekcji na podstawie zmodyfikowanego wyniku Mayo ≥5) oraz 281 pacjentów leczonych ozanimodem (po wykluczeniu osób stosujących jednocześnie kortykosteroidy). Pacjenci byli podobnego wieku (średnio 45 vs 44 lata) i mieli podobny całkowity wynik w skali Mayo (8,5 vs 8,6). Jednak pacjenci otrzymujący ozanimod charakteryzowali się krótszym czasem trwania choroby (5,5 vs 6,6 roku), większym odsetkiem rozległego UC (27% vs 14%) oraz wyższym wyjściowym poziomem kalprotektyny kałowej (2 211 vs 1 170 mg/g).

W obu grupach wyodrębniono podgrupy według wyjściowego endoskopowego wyniku Mayo (MES): umiarkowane UC (MES=2) oraz ciężkie UC (MES=3). W grupie mesalazyny było 186 pacjentów z MES=2 i 135 z MES=3, natomiast w grupie ozanimodu odpowiednio 150 i 131 pacjentów.

Jakie wyniki osiągnięto w obu grupach terapeutycznych?

W całkowitej populacji (łącznie MES=2 i MES=3) nie zaobserwowano istotnych różnic między mesalazyną a ozanimodem w zakresie odpowiedzi klinicznej: 58% w obu grupach (p=0,917). Również w przypadku remisji klinicznej różnice nie były statystycznie istotne: 22% dla mesalazyny vs 28% dla ozanimodu (p=0,074). Jedyną istotną różnicę odnotowano w zakresie poprawy endoskopowej (MES ≤1): 29% w grupie mesalazyny vs 38% w grupie ozanimodu (p=0,018).

Gdy pacjentów stratyfikowano według wyjściowego endoskopowego wyniku Mayo, w podgrupie z MES=2 (umiarkowane UC) nie stwierdzono różnic w odpowiedzi klinicznej (61% vs 67%; p=0,248) ani w remisji klinicznej (31% vs 39%; p=0,097). Jednak w zakresie poprawy endoskopowej wyższy odsetek osiągnięto w grupie ozanimodu: 51% vs 38% (p=0,015). W podgrupie z MES=3 (ciężkie UC) nie zaobserwowano istotnych różnic w żadnym z mierzonych punktów końcowych.

“Podobny efekt skuteczności zaobserwowano u pacjentów leczonych mesalazyną i tych leczonych ozanimodem w umiarkowanym do ciężkiego UC, najprawdopodobniej ze względu na wpływ tych leków na redukcję lokalnego stanu zapalnego” – piszą autorzy analizy.

Dlaczego optymalizacja mesalazyny jest kluczowa?

W przeciwieństwie do ozanimodu, terapia mesalazyną może być optymalizowana na różne sposoby. Strategie optymalizacji obejmują zwiększenie dawki, zmianę na podawanie raz dziennie (co poprawia przestrzeganie zaleceń), stosowanie terapii miejscowej w razie potrzeby. Jest to kluczowy element zapewnienia sukcesu terapeutycznego przed rozważeniem eskalacji do leków biologicznych lub drobnocząsteczkowych.

Niedawno Louis i wsp. wykazali korzyści płynące z optymalizacji terapii mesalazyną w modelu drzewa decyzyjnego obejmującym 10 000 nowo zdiagnozowanych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego UC. Zoptymalizowane leczenie (maksymalizacja dawki mesalazyny i stosowanie łączonej terapii doustnej i doodbytniczej przed eskalacją) w porównaniu z leczeniem standardowym (standardowe dawki mesalazyny bez optymalizacji) skutkowało 39% wzrostem odsetka pacjentów osiągających remisję bez potrzeby stosowania kortykosteroidów systemowych i/lub leków biologicznych.

Optymalizacja dawki mesalazyny prowadzi do szybszego ustąpienia objawów – pacjenci otrzymujący 4,8 g/dobę osiągali szybsze ustąpienie objawów w porównaniu z dawką 2,4 g/dobę. Ponadto, stosowanie mesalazyny raz dziennie może poprawić zarówno przestrzeganie zaleceń, jak i trwałość leczenia. Redukcja liczby tabletek dzięki stosowaniu mesalazyny w tabletkach 1 600 mg wiązała się ze wzrostem przestrzegania zaleceń i trwałości terapii w porównaniu z tabletkami o mniejszej mocy.

Jak różnią się profile bezpieczeństwa obu leków?

Modulatory receptora S1P, do których należy ozanimod, mogą wiązać się z problemami kardiologicznymi, w tym bradykardią i opóźnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W związku z tym w badaniach klinicznych fazy 3 przeprowadzono rozległy monitoring sercowy. Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem zarówno amerykańska, jak i europejska charakterystyka produktu zalecają wykonanie elektrokardiogramu. Należy stosować schemat stopniowego zwiększania dawki, aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, ponieważ może wystąpić przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Z kolei mesalazyna jest związkiem dobrze tolerowanym, znanym z dobrego profilu bezpieczeństwa, przy czym liczba zdarzeń niepożądanych pozostaje stabilna wraz ze wzrostem dawki mesalazyny. To istotna różnica w kontekście długoterminowego stosowania u pacjentów z UC.

Jakie są różnice w kosztach leczenia?

Istnieją znaczące różnice w kosztach refundacji między obiema terapiami. W Wielkiej Brytanii cena opakowania indukcyjnego ozanimodu wynosi 343 funty, a opakowania podtrzymującego – 1 373 funty. Szacowany koszt fazy indukcyjnej i podtrzymującej wynosi 17 910 funtów na osobę rocznie. Tymczasem koszt leczenia mesalazyną jest znacznie niższy: opakowanie 90 tabletek po 800 mg (Octasa) kosztuje 40,38 funtów, 180 tabletek – 80,75 funtów, a 30 tabletek po 1 600 mg – 30,08 funtów.

Wyższe koszty opieki zdrowotnej odnotowano u osób przyjmujących ozanimod w porównaniu z osobami przyjmującymi mesalazynę, co jest istotnym czynnikiem w kontekście decyzji terapeutycznych i strategii leczenia UC.

Jakie są ograniczenia tej analizy porównawczej?

Wyniki tego badania należy interpretować z uwzględnieniem szeregu ograniczeń. Bez dostępu do indywidualnych danych pacjentów z badania True North nie było możliwe dostosowanie do aktywności choroby i innych zmiennych za pomocą metod takich jak propensity scoring czy matching-adjusted indirect comparisons. W związku z tym, w celu dopasowania aktywności choroby, autorzy ograniczyli dane z badania TP0503 do pacjentów o podobnej ciężkości choroby (zmodyfikowany wynik Mayo ≥5).

Chociaż udało się dopasować wiek, płeć i aktywność choroby ocenianą za pomocą całkowitego i częściowego wyniku Mayo, nie było możliwe dopasowanie innych cech, takich jak stosowanie kortykosteroidów czy poziomy kalprotektyny kałowej, co jest zgodne z wyższą aktywnością choroby u pacjentów włączonych do badania True North. Dodatkowo, pacjenci z badania TP0503 otrzymywali standardową dawkę mesalazyny (3,2 g/dobę) i nie eskalowano jej do maksymalnej dawki 4,8 g/dobę w pierwszych 8 tygodniach leczenia indukcyjnego.

Czas trwania leczenia indukcyjnego nie był identyczny między badaniami: badanie TP0503 miało krótszy okres indukcji (8 tygodni vs 10 tygodni). Ponadto, w fazie indukcji w badaniu True North ozanimod był dodawany do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować mesalazynę, podczas gdy w TP0503 mesalazynę odstawiano przed rozpoczęciem podawania 3,2 g/dobę mesalazyny.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Analiza porównawcza wykazała podobny efekt terapeutyczny mesalazyny i ozanimodu w zakresie odpowiedzi klinicznej i remisji klinicznej u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego UC. Istotną przewagę ozanimodu odnotowano jedynie w zakresie poprawy endoskopowej, co może być częściowo związane z dłuższym czasem leczenia indukcyjnego (10 vs 8 tygodni).

Wyniki te podkreślają znaczenie rozważenia optymalizacji dawki mesalazyny przed eskalacją do innych terapii lub dodawaniem leków zaawansowanych. Optymalizacja może obejmować zwiększenie dawki do 4,8 g/dobę, stosowanie terapii łączonej (doustnej i miejscowej) oraz zapewnienie przestrzegania zaleceń poprzez uproszczenie schematu dawkowania. Taka strategia może przynieść korzyści kliniczne przy korzystniejszym profilu bezpieczeństwa i znacznie niższych kosztach leczenia.

Aby lepiej zrozumieć krajobraz terapeutyczny i pozycjonowanie ozanimodu, konieczne są dalsze badania head-to-head porównujące te dwie terapie, z silniejszym naciskiem na wyniki długoterminowe oraz ocenę jakości życia pacjentów. Decyzje terapeutyczne powinny uwzględniać nie tylko skuteczność kliniczną, ale także profil bezpieczeństwa, koszty i preferencje pacjentów.