Mesalazyna w IBS-D – nowa nadzieja w leczeniu zapalnej postaci choroby

Czy mesalazyna może zmienić podejście do leczenia IBS-D?

Zespół jelita drażliwego z przewagą biegunki (IBS-D) dotyka nawet 20% populacji dorosłych, a mimo intensywnych badań wciąż brakuje skutecznych metod terapeutycznych wykraczających poza leczenie objawowe. Randomizowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne przeprowadzone w irańskim ośrodku akademickim przynosi nowe dane dotyczące zastosowania mesalazyny u pacjentów z IBS-D i podwyższonym poziomem kalprotektyny kałowej. Autorzy wykazali, że 8-tygodniowa terapia mesalazyną w dawce 500 mg dwa razy dziennie istotnie poprawia jakość życia pacjentów, redukuje nasilenie bólu brzucha oraz obniża markery stanu zapalnego. Badanie opublikowane przez zespół z Tabriz University of Medical Sciences może otworzyć nową perspektywę w leczeniu tej trudnej grupy chorych, u których dominuje komponenta zapalna.

Dlaczego kalprotektyna ma znaczenie w IBS?

Zespół jelita drażliwego tradycyjnie klasyfikowany jako zaburzenie czynnościowe, w ostatnich latach ujawnia coraz wyraźniejsze cechy stanu zapalnego błony śluzowej. Szczególnie u pacjentów z IBS-D obserwuje się podwyższone poziomy kalprotektyny kałowej – białka uwalnianego przez neutrofile w odpowiedzi na stan zapalny. Choć wartość poniżej 50 mg/kg stolca uznaje się za prawidłową, u części chorych z IBS stężenie tego markera przekracza tę granicę, sugerując aktywność zapalną w jelitach.

Patofizjologia IBS jest wieloczynnikowa i obejmuje zaburzenia motoryki jelit, nadwrażliwość trzewną, dysfunkcję osi mózgowo-jelitowej, czynniki genetyczne oraz – co coraz częściej podkreślane – przewlekłe, niskonasilone zapalenie. Niektóre badania wskazują na zwiększoną liczbę komórek tucznych w błonie śluzowej jelita u pacjentów z IBS, co może tłumaczyć obecność objawów zapalnych. W tym kontekście zastosowanie leków przeciwzapalnych działających miejscowo na jelita wydaje się logicznym kierunkiem terapeutycznym.

Jak zaprojektowano to badanie?

Badanie przeprowadzono jako randomizowane, podwójnie ślepe w poradniach gastroenterologicznych szpitala Imam Reza w Iranie. Do udziału zakwalifikowano 90 pacjentów w wieku 18-45 lat z rozpoznaniem IBS-D według kryteriów Rome IV, u których stwierdzono podwyższony poziom kalprotektyny kałowej (powyżej 50 mg/kg) oraz prawidłowy obraz kolonoskopii w ciągu ostatnich 5 lat. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup: 45 osób otrzymywało mesalazynę w dawce 500 mg dwa razy dziennie przez 8 tygodni, a 45 osób otrzymywało placebo w identycznym schemacie.

Kryteria wykluczenia obejmowały ciążę, laktację, alergię na mesalazynę, stosowanie probiotyków, laktulozy, leków przeciwzapalnych lub antybiotyków w ciągu ostatnich 3 miesięcy, a także choroby psychiczne, celiakię i choroby zapalne jelit. Oceniano jakość życia przy użyciu kwestionariusza IBS-QoL (skala 0-136 punktów), nasilenie bólu w skali VAS (0-10), wzdęcia brzucha w skali graficznej (0-6), formę stolca według skali Bristol oraz częstość wypróżnień. Poziom kalprotektyny oznaczano metodą ELISA przed rozpoczęciem i po 8 tygodniach terapii.

Jakie korzyści przyniosła terapia mesalazyną?

W grupie placebo nie zaobserwowano istotnych statystycznie zmian w żadnym z ocenianych parametrów po 8 tygodniach obserwacji, co potwierdza, że ewentualne korzyści w grupie leczonej są efektem działania mesalazyny, a nie efektu placebo czy naturalnego przebiegu choroby. Średni wiek pacjentów w obu grupach był podobny (około 35-36 lat), podobnie jak rozkład płci – nieznacznie częściej chorują kobiety (około 51-55%).

Kluczowym wynikiem badania jest istotna poprawa jakości życia pacjentów leczonych mesalazyną. Wynik w kwestionariuszu IBS-QoL wzrósł średnio o 7 punktów (z 71,68 do 78,71), podczas gdy w grupie placebo obserwowano nieznaczny spadek (z 68,78 do 67,69). To pokazuje, że mesalazyna nie tylko łagodzi objawy, ale rzeczywiście poprawia codzienne funkcjonowanie pacjentów z IBS-D.

Redukcja bólu brzucha była kolejnym znaczącym efektem terapii. W skali VAS (0-10) nasilenie bólu zmniejszyło się z 3,82 do 2,84 punktów w grupie mesalazyny, co odpowiada około 25% redukcji dolegliwości bólowych. W grupie placebo ból pozostał na niezmienionym poziomie (3,96 vs 3,87). Podobnie wzdęcia brzucha uległy znaczącej redukcji – z wartości 4,62 do 2,98 w skali graficznej, podczas gdy w grupie placebo nieznacznie wzrosły.

Istotną obserwacją jest również zmniejszenie częstości wypróżnień. Pacjenci leczeni mesalazyną zgłaszali biegunkę średnio 2,42 dnia w tygodniu po zakończeniu terapii (wobec 3,20 dni przed leczeniem), co stanowi poprawę o ponad 24%. W grupie placebo częstość wypróżnień pozostała bez zmian. Co ciekawe, forma stolca według skali Bristol nie uległa istotnej zmianie w żadnej z grup, co może sugerować, że mesalazyna wpływa bardziej na częstość niż na konsystencję stolca.

Czy mesalazyna zmniejsza stan zapalny w jelitach?

Jednym z najważniejszych wyników badania jest obniżenie poziomu kalprotektyny kałowej w grupie leczonej mesalazyną – z 77,86±14,15 do 68,95±14,54 mg/kg stolca (p<0,05). W grupie placebo poziom kalprotektyny pozostał stabilny (72,51 vs 72,24 mg/kg). To obiektywny dowód na to, że mesalazyna działa przeciwzapalnie na poziomie błony śluzowej jelita, a nie tylko maskuje objawy.

Kalprotektyna jest białkiem uwalnianym przez neutrofile podczas aktywacji procesu zapalnego w przewodzie pokarmowym. Jej stężenie w stolcu koreluje z nasileniem ostrego stanu zapalnego w jelitach, dlatego pomiar kalprotektyny jest powszechnie stosowany w diagnostyce i monitorowaniu chorób zapalnych jelit (IBD). U zdrowych dorosłych górna granica normy wynosi 50 mg/kg stolca. Fakt, że mesalazyna obniża kalprotektynę u pacjentów z IBS-D, wskazuje na istnienie komponentu zapalnego w patofizjologii tego schorzenia u części chorych.

Dlaczego wyniki wcześniejszych badań były sprzeczne?

Autorzy przyznają, że poprzednie badania nad mesalazyną w IBS przyniosły niejednoznaczne rezultaty. Część z nich, jak prace Andrewa i wsp. czy Corinaldesi i wsp., potwierdzała skuteczność mesalazyny w redukcji bólu brzucha, poprawie jakości życia i zmniejszeniu liczby komórek tucznych. Z kolei badanie Ghadir i wsp. z 2017 roku wykazało, że mesalazyna nie tylko nie poprawiła objawów IBS-D, ale wręcz nasiliła ból, wzdęcia i uczucie niepełnego wypróżnienia – choć zmniejszyła częstość wypróżnień.

Podobnie badanie Lam i wsp. oraz Tejera i wsp. nie wykazały istotnego wpływu mesalazyny na objawy IBS-D. Te rozbieżności mogą wynikać z różnic w dawkowaniu leku, czasie trwania terapii, kryteriach włączenia pacjentów (szczególnie pod względem poziomu kalprotektyny) oraz charakterystyce populacji (wiek, płeć, ciężkość objawów). Obecne badanie wyróżnia się tym, że włączało wyłącznie pacjentów z podwyższonym poziomem kalprotektyny, co mogło zwiększyć szansę na odpowiedź na leczenie przeciwzapalne.

Kogo leczyć mesalazyną w praktyce klinicznej?

Wyniki tego badania sugerują, że mesalazyna może być skuteczną opcją terapeutyczną u wyselekcjonowanej grupy pacjentów z IBS-D – tych, u których stwierdza się podwyższony poziom kalprotektyny kałowej i u których obraz kliniczny sugeruje komponenty zapalne (nasilony ból brzucha, częste biegunki, wzdęcia). Lek wydaje się bezpieczny, dobrze tolerowany i przynosi poprawę w zakresie obiektywnych markerów stanu zapalnego.

Jednakże autorzy badania zachowują ostrożność w formułowaniu rekomendacji. Podkreślają, że ze względu na ograniczoną liczebność próby (90 pacjentów), stosunkowo krótki czas obserwacji (8 tygodni) oraz sprzeczne wyniki wcześniejszych badań, nie można jeszcze jednoznacznie zalecać mesalazyny jako standardowego leczenia IBS-D. Potrzebne są dalsze badania z większą liczbą uczestników, wyższymi dawkami leku i dłuższym okresem obserwacji, aby ocenić długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii.

„Aby zalecać mesalazynę jako bezpieczne, niskoryzykowne leczenie przeciwzapalne u pacjentów z IBS, przyszłe badania będą wymagały większej populacji statystycznej, wyższych dawek mesalazyny i dłuższego czasu leczenia” – piszą autorzy badania. Dodają również, że w świetle sprzecznych doniesień stosowanie mesalazyny w IBS nie jest obecnie rutynowo zalecane.

Jakie są słabe punkty tego badania?

Głównym ograniczeniem jest stosunkowo niewielka próba – 90 pacjentów to liczba wystarczająca do wstępnej oceny skuteczności, ale niewystarczająca do formułowania definitywnych wniosków i rekomendacji klinicznych. Ponadto 8-tygodniowy okres obserwacji jest zbyt krótki, aby ocenić długoterminowe efekty terapii i ewentualne działania niepożądane. IBS to choroba przewlekła, wymagająca długotrwałego leczenia, dlatego konieczne są badania trwające co najmniej 6-12 miesięcy.

Kolejnym ograniczeniem jest brak oceny mechanizmów molekularnych działania mesalazyny w tej konkretnej grupie pacjentów. Autorzy nie badali bezpośrednio liczby komórek tucznych w biopsji jelita ani stężenia cytokin zapalnych w surowicy, co mogłoby lepiej wyjaśnić mechanizm działania leku. Wreszcie, badanie przeprowadzono w jednym ośrodku w Iranie, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne populacje o odmiennej diecie, genetyce czy ekspozycji środowiskowej.

Co to oznacza dla praktyki gastroenterologicznej?

Badanie dostarcza obiecujących, choć wstępnych danych, że mesalazyna w dawce 500 mg dwa razy dziennie przez 8 tygodni może znacząco poprawić jakość życia, zmniejszyć ból brzucha, częstość wypróżnień oraz obniżyć poziom kalprotektyny kałowej u pacjentów z IBS-D i podwyższonym stanem zapalnym. To ważny sygnał, że u części chorych z IBS istnieje komponent zapalny, który może odpowiadać na leczenie przeciwzapalne. Jednakże sprzeczne wyniki wcześniejszych badań oraz ograniczenia obecnego badania (mała próba, krótki czas obserwacji) nie pozwalają jeszcze na rutynowe zalecanie mesalazyny w tej grupie pacjentów. Konieczne są dalsze, wieloośrodkowe badania z większą liczbą uczestników i dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić te wstępne obiecujące wyniki i zidentyfikować podgrupę pacjentów, która odniesie największą korzyść z tej terapii.