Mesalazyna w leczeniu starszych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita

Czy mesalazyna sprawdza się u starszych pacjentów?

Mesalazyna wykazuje podobną skuteczność u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) niezależnie od wieku – wskazuje analiza post hoc największego badania klinicznego dotyczącego tego leku. Wobec starzenia się globalnej populacji oraz wzrostu zachorowalności na UC wśród osób starszych, kwestia efektywności leczenia w tej grupie wiekowej nabiera szczególnego znaczenia. Badania duńskie wykazały, że częstość występowania UC na 100 000 osobolat wzrosła z 235 (95% przedział ufności [CI], 224-246) w 1995 roku do 832 (95% CI, 815-850) w 2016 roku wśród osób ≥65 lat, przy czym największy wzrost zaobserwowano u osób powyżej 40. roku życia.

Osoby starsze (>60 lat) z chorobami zapalnymi jelit (IBD) są często wykluczane z badań klinicznych, co skutkuje brakiem specyficznych algorytmów leczenia dla tej grupy wiekowej w Europie. W związku z tym europejskie wytyczne leczenia obecnie nie rozróżniają między dorosłymi a starszymi dorosłymi w swoich zaleceniach. Dostępne dane dotyczące skuteczności leków, w tym kortykosteroidów, tiopuryn, leków anty-TNF i wedolizumabu, generalnie nie wskazują na różnice między populacją dorosłych i starszych dorosłych. Istnieją jednak sprzeczne doniesienia – niektóre badania wskazują na wyższy wskaźnik niepowodzeń leczenia anty-TNF oraz niższą skuteczność wedolizumabu u starszych pacjentów. De Jong i wsp. analizując dane z wieloośrodkowego prospektywnego rejestru IBD stwierdzili, że wskaźnik niepowodzenia leczenia anty-TNF, przerwania leczenia anty-TNF z powodu zdarzeń niepożądanych i braku skuteczności anty-TNF były wyższe u pacjentów ≥60 lat niż u młodszych pacjentów. Dotychczas brakowało badań oceniających różnice w skuteczności mesalazyny między dorosłymi a starszymi pacjentami.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne?

Aby zbadać tę kwestię, przeprowadzono analizę post hoc wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego mesalazyny (NCT01903252) u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym UC (wynik w skali Mayo ≥5). Porównano wskaźniki odpowiedzi klinicznej i endoskopowej oraz remisji u dorosłych (≤60 lat) i starszych dorosłych (>60 lat) pacjentów z UC. Oceniono również, czy obecność chorób współistniejących i przyjmowanie innych leków wpływa na remisję endoskopową.

W badaniu analizowano dane 817 dorosłych pacjentów z łagodnym i umiarkowanym UC, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania dobowej dawki 3,2 g doustnej mesalazyny, podawanej jako dwie tabletki po 1600 mg lub osiem tabletek po 400 mg przez 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna i endoskopowa w 8. tygodniu. Pacjenci mogli kontynuować leczenie w fazie otwartej tabletkami mesalazyny 1600 mg przez kolejne 38 tygodni, z różnymi dawkami w zależności od odpowiedzi na leczenie indukcyjne (zmniejszenie do 1,6 g/dobę u pacjentów w remisji, kontynuacja 3,2 g/dobę u pacjentów z odpowiedzią i zwiększenie dawki do 4,8 g/dobę u pacjentów bez odpowiedzi).

Remisję kliniczną i endoskopową zdefiniowano jako wynik w skali Mayo ≤2 punkty bez pojedynczego wyniku cząstkowego >1 punkt. Remisję kliniczną określono jako 0 punktów zarówno dla częstości wypróżnień, jak i krwawienia z odbytnicy w częściowej skali Mayo. Odpowiedź kliniczną i endoskopową zdefiniowano jako zmniejszenie wyniku w skali Mayo o ≥3 punkty i >30% wartości wyjściowej, z towarzyszącym zmniejszeniem podskali krwawienia z odbytnicy o ≥1 punkt lub bezwzględnym wynikiem podskali krwawienia z odbytnicy 0 lub 1. Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako zmniejszenie częściowego wyniku Mayo o ≥2 punkty i ≥30% od wartości wyjściowej, ze zmniejszeniem podskali krwawienia z odbytnicy o ≥1 punkt lub bezwzględnym wynikiem podskali 1 lub 0.

Czy wiek wpływa na wyniki leczenia UC?

Spośród 817 uczestników badania 128 osób (49 kobiet) stanowili starsi dorośli (>60 lat), a 689 (300 kobiet) było w wieku ≤60 lat. Starsi pacjenci charakteryzowali się dłuższym czasem trwania choroby, wyższym wskaźnikiem masy ciała oraz większą liczbą chorób współistniejących zarejestrowanych przed badaniem w porównaniu z młodszymi uczestnikami. Mieli również wyższy wyjściowy średni wynik w endoskopowej skali Mayo (2,38 ± 0,486 u starszych dorosłych vs 2,26 ± 0,439 u dorosłych ≤60 lat; P = 0,008). Ponadto, starsi pacjenci częściej cierpieli na nadciśnienie tętnicze i związane z tym stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. Nie zaobserwowano innych różnic w odniesieniu do charakterystyki wyjściowej.

Kluczowym wynikiem analizy było stwierdzenie braku różnic w odsetkach łącznej remisji klinicznej i endoskopowej, remisji i odpowiedzi klinicznej oraz remisji i odpowiedzi endoskopowej w 8. i 38. tygodniu po leczeniu mesalazyną między grupami wiekowymi. Choć liczba zdarzeń niepożądanych była znacząco wyższa u starszych pacjentów zarówno w 8., jak i 38. tygodniu, nie zaobserwowano istotnych różnic w występowaniu ciężkich lub poważnych zdarzeń niepożądanych między obiema grupami, ani w czasie ich wystąpienia.

Analizując dane 774 pacjentów po 8 tygodniach leczenia indukcyjnego metodą podwójnie ślepej próby oraz 679 pacjentów, którzy przeszli kolonoskopię/sigmoidoskopię w 38. tygodniu fazy podtrzymującej leczenie metodą otwartej próby, zbadano korelację między stosowaniem leków towarzyszących a chorobami współistniejącymi. Wśród osób stosujących 3 lub więcej leków jednocześnie najczęściej stosowano leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwzakrzepowe, leki modyfikujące lipidy oraz leki stosowane w chorobie wrzodowej i chorobie refluksowej przełyku.

W wieloczynnikowej analizie regresji logistycznej z remisją endoskopową jako wynikiem, pacjenci z wyjściowym wynikiem endoskopowym w skali Mayo równym 3 oraz ze zwiększonym stężeniem leukocytów na początku badania mieli mniejsze szanse na osiągnięcie remisji endoskopowej, niezależnie od definicji remisji endoskopowej i czasu po leczeniu. Co istotne, pacjenci przyjmujący ≥3 leki jednocześnie mieli mniejsze prawdopodobieństwo osiągnięcia pełnej remisji endoskopowej (wynik 0) w 8. i 38. tygodniu oraz remisji endoskopowej ≤1 w 38. tygodniu. Wiek >60 lat nie był istotnym predyktorem w żadnym z modeli. Inne predyktory, w tym zakres choroby, status palenia, wskaźnik masy ciała, choroby współistniejące i wcześniejsze stosowanie leków na UC, nie były związane z wynikiem.

Jakie wyzwania i korzyści wiążą się z terapią mesalazyną?

Doustna mesalazyna jest leczeniem pierwszego rzutu zarówno w indukcji, jak i podtrzymaniu remisji u pacjentów z łagodnie i umiarkowanie aktywnym UC. Choć żadne badania dotyczące kwasu 5-aminosalicylowego nie raportowały analizy podgrup specyficznych dla wieku, mesalazyna, ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu z innymi terapiami UC, jest szeroko stosowana u pacjentów z UC, w tym u osób starszych. W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym w Stanach Zjednoczonych leki 5-aminosalicylowe były najczęściej przepisywaną terapią podtrzymującą w populacji osób starszych, z 44% starszych pacjentów z IBD leczonych tą terapią. Choć mesalazyna przyczynia się do obciążenia tabletkami w UC, liczba tabletek mesalazyny potrzebnych do przyjęcia dawki indukcyjnej lub podtrzymującej zmniejszyła się w ciągu ostatnich lat, przy czym 3-4 tabletki o wysokiej mocy dziennie zapewniają dawkę indukcyjną 4,8 g/dobę. To, wraz z dawkowaniem raz na dobę, upraszcza stosowanie tych terapii w codziennej praktyce klinicznej.

Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych u starszych pacjentów jest powszechnym problemem, na który wpływa wiele czynników związanych z pacjentem i lekiem. Częstość nieprzestrzegania zaleceń u osób starszych przyjmujących wiele leków (polipragmazja) waha się od 6% do 55% u osób w wieku 65 lat lub starszych mieszkających w domu. Nieprzestrzeganie zaleceń wiąże się między innymi ze słabymi funkcjami poznawczymi i zwiększoną liczbą przyjmowanych leków. W przeglądzie Zelko i wsp. nieprzestrzeganie zaleceń było związane, między innymi, ze słabym poznaniem i zwiększoną liczbą leków. Gellad i wsp. przeprowadzili systematyczny przegląd badań analizujących bariery w przestrzeganiu zaleceń dotyczących leków dla osób starszych ≥65 lat w Stanach Zjednoczonych. Autorzy stwierdzili, że między innymi choroby współistniejące i liczba przyjmowanych leków miały głównie negatywny wpływ na przestrzeganie zaleceń. Wydaje się więc, że rosnąca liczba chorób współistniejących i leków jest negatywnie związana z przestrzeganiem zaleceń.

Nieprzestrzeganie zaleceń w badaniach rzeczywistych, polipragmazja i choroby współistniejące, a także inne czynniki związane ze starzeniem, takie jak kruchość, względny niedobór odporności w porównaniu z młodszymi pacjentami oraz zmieniony metabolizm leków, mogą wpływać na skuteczność leków, a nie sam wiek chronologiczny. W analizowanym badaniu zaobserwowano, że przyjmowanie 3 lub więcej leków jednocześnie było niezależnym predyktorem niepowodzenia w osiągnięciu MES≤1. Choć dane dotyczące UC są skąpe, w retrospektywnym badaniu obserwacyjnym dorosłych odwiedzających klinikę ambulatoryjną trzeciego stopnia, 29,8% i 40,9% badanej populacji przyjmowało odpowiednio ≥5 i 2-4 leków niezwiązanych z UC; znaczna polipragmazja (≥5 leków niezwiązanych z UC) była istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem zaostrzenia UC (iloraz szans, 4,00; 95% CI, 1,66-9,62), ale nie z ryzykiem eskalacji terapii, hospitalizacji lub operacji. Wpływ przestrzegania zaleceń nie był oceniany w tym badaniu.

Czy czynniki kliniczne zmieniają skuteczność leczenia?

Mesalazyna jest uważana za lek o korzystnym profilu bezpieczeństwa, nawet gdy jest podawana w wysokich dawkach (>4 g/dobę) i przez długi czas. W przeprowadzonej analizie nie zaobserwowano różnicy w liczbie ciężkich i poważnych zdarzeń niepożądanych między populacją dorosłych i starszych dorosłych zarówno w 8., jak i 38. tygodniu. Dlatego obecne dane dotyczące starszych dorosłych pacjentów nie dostarczają sygnałów bezpieczeństwa, ale należy je interpretować z ostrożnością, biorąc pod uwagę charakter analizy post hoc. W porównaniu z innymi konwencjonalnymi terapiami, mesalazyna ma mniej interakcji. To sprawia, że ta klasa leków jest korzystna do stosowania u starszych osób, które częściej przyjmują wiele leków w porównaniu z młodszymi osobami.

W przeprowadzonym badaniu starsi dorośli mieli dłuższy czas trwania choroby w porównaniu z dorosłymi uczestnikami. Po skorygowaniu o czas trwania choroby w analizie regresji logistycznej, nie zaobserwowano związku między remisją endoskopową, zdefiniowaną jako MES≤1, a czasem trwania choroby. Jednak osoby z dłuższym czasem trwania choroby miały mniejsze prawdopodobieństwo osiągnięcia remisji endoskopowej, zdefiniowanej jako MES=0. W niedawno przeprowadzonym przeglądzie systematycznym Ben-Horin i wsp. nie zaobserwowali związku między czasem trwania choroby a wskaźnikami remisji klinicznej u pacjentów z UC rekrutowanych do badań zaawansowanych terapii. Autorzy nie badali związku między czasem trwania choroby a remisją endoskopową. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby odpowiedzieć na to pytanie.

Wyniki analizy post hoc podkreślają skuteczność i bezpieczeństwo mesalazyny w populacji starszych pacjentów z UC. Biorąc pod uwagę istotne obciążenie jednoczesnym stosowaniem leków i chorobami współistniejącymi u starszych pacjentów, zbadano, czy czynniki te mogą być predyktorami związanymi z remisją endoskopową. Zaobserwowano, że pacjenci przyjmujący 3 lub więcej leków jednocześnie mieli mniejsze prawdopodobieństwo osiągnięcia pełnej remisji endoskopowej, co wskazuje, że istotne choroby współistniejące wymagające leczenia, a nie sam wiek, mogą wpływać na wskaźniki gojenia błony śluzowej.

Jak ocenić ograniczenia i moc analizy badania?

Wyniki badania należy interpretować z uwzględnieniem pewnych ograniczeń. Jest to analiza post hoc randomizowanego badania klinicznego, która może podlegać różnym rodzajom błędów. Dlatego wyniki tego badania należy interpretować z ostrożnością. Nie przeprowadzono obliczeń mocy, ponieważ nie wskazują one rzeczywistej mocy do wykrycia istotności statystycznej, ponieważ szacunki mocy post hoc są ogólnie zmienne w zakresie praktycznego zainteresowania i mogą znacznie różnić się od rzeczywistej mocy. Grupa starszych dorosłych może nie być w pełni reprezentatywna dla ogólnej populacji starszych pacjentów z UC, ponieważ musieli spełnić rygorystyczne kryteria włączenia do fazy 3 tego badania non-inferiority, w tym brak jakiejkolwiek poważnej choroby innej niż UC, która, w opinii badacza, mogła zakłócać zdolność uczestników do pełnego udziału w badaniu.

W badaniu użyto 60 lat jako punktu odcięcia uzgodnionego przez European Crohn’s and Colitis Organization w przeglądzie tematycznym z 2016 roku dotyczącym IBD u starszych dorosłych. Jednak przeglądy systematyczne Vieujean i wsp. oraz Kochar i wsp. stosowały punkt odcięcia >65 lat. Choć zaobserwowano umiarkowaną korelację między liczbą jednocześnie stosowanych leków a chorobami współistniejącymi, wydaje się, że choroby współistniejące wymagające leczenia są istotne, ponieważ tylko liczba jednocześnie stosowanych leków była związana ze zmniejszeniem wskaźników remisji endoskopowej w wieloczynnikowej analizie regresji. Związek między liczbą leków a chorobami współistniejącymi nie jest doskonały, biorąc pod uwagę, że niektóre choroby współistniejące wymagają wielu leków, podczas gdy inne liczne choroby współistniejące, jak choroby alergiczne, mogą być leczone 1 lekiem. Ponadto dane dotyczące związku między remisją endoskopową a jednoczesnym stosowaniem leków należy interpretować z ostrożnością, ponieważ prawdopodobnie obejmują one złożoną interakcję między powiązanymi koncepcjami, takimi jak kruchość, zwiększone jednoczesne stosowanie leków, zmniejszone przestrzeganie zaleceń lub zwiększone obciążenie tabletkami, które mogą wpływać na wskaźniki remisji endoskopowej u starszych pacjentów.

W badaniu nie zbierano danych dotyczących kruchości u pacjentów rekrutowanych do tego badania. Nie zaobserwowano związku między chorobami współistniejącymi związanymi z procesem starzenia się a wskaźnikami gojenia błony śluzowej; do zbadania tego związku potrzebne są większe badania. Choć było to największe badanie mesalazyny do tej pory, badanie było zbyt małe, aby można było przeprowadzić znaczące porównania między, między innymi, osobami z UC o późnym początku a osobami z UC o wczesnym początku, osobami powyżej 75 lat a osobami w wieku 60-75 lat, lub nowo zdiagnozowanymi pacjentami a osobami z długotrwałym UC. Nie było również możliwe ocenienie, czy przestrzeganie zaleceń dotyczących mesalazyny mogło być wpływane przez jednoczesne stosowanie leków i odwrotnie; do odpowiedzi na to pytanie potrzebne byłyby dowody z rzeczywistej praktyki.

Pomimo ograniczeń, badanie miało kilka mocnych stron, w szczególności jego wieloośrodkowy randomizowany kontrolowany charakter, 38-tygodniowy czas trwania, stosunkowo dużą wielkość próby, rygorystycznie zbierane dane dotyczące bezpieczeństwa, dokładną ocenę chorób współistniejących i jednoczesnego stosowania leków oraz wykorzystanie centralnego czytelnika w ocenie wyników endoskopowych.

Obserwacje te podkreślają znaczenie zdrowego starzenia się u pacjentów z UC. Niższe obciążenie tabletkami zapewniane przez mesalazynę 1600 mg może zwiększyć przestrzeganie zaleceń i poprawić odpowiedź na leczenie mesalazyną zarówno u dorosłych, jak i starszych pacjentów. Przyszłe badania powinny ocenić wpływ kruchości, jednoczesnego stosowania leków, chorób współistniejących i obciążenia tabletkami na skuteczność leków, a także na przestrzeganie zaleceń.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza post hoc największego badania klinicznego mesalazyny wykazała, że lek jest równie skuteczny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC) u pacjentów starszych (>60 lat) jak i młodszych. Badanie objęło 817 uczestników, w tym 128 osób powyżej 60 roku życia. Nie zaobserwowano istotnych różnic w osiąganiu remisji klinicznej i endoskopowej między grupami wiekowymi, zarówno po 8, jak i 38 tygodniach leczenia. Profil bezpieczeństwa mesalazyny był korzystny w obu grupach wiekowych. Istotnym odkryciem było to, że przyjmowanie trzech lub więcej leków jednocześnie zmniejszało prawdopodobieństwo osiągnięcia pełnej remisji endoskopowej, co sugeruje, że to nie wiek sam w sobie, ale choroby współistniejące i polipragmazja mogą wpływać na skuteczność leczenia. Mesalazyna pozostaje bezpieczną opcją pierwszego wyboru w terapii UC u pacjentów starszych, szczególnie ze względu na korzystny profil interakcji lekowych.