Zespół Cronkhite-Canada: przełom w terapii łączonej – opis przypadku

Czy terapia łączona może zmienić podejście do rzadkiego zespołu polipowatości?

Zespół Cronkhite-Canada (CCS) to niezwykle rzadkie schorzenie charakteryzujące się rozległą polipowatością przewodu pokarmowego, enteropatią z utratą białka oraz charakterystycznymi zmianami ektodermalnymi – łysieniem, hiperpigmentacją skóry i zanikaniem paznokci. Dotychczas nie ustalono standardowego protokołu terapeutycznego, a zalecana długotrwała kortykosteroidoterapia wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi. Autorzy z Chin przedstawiają przypadek 50-letniego pacjenta, u którego zastosowanie terapii łączonej – kortykosteroidów z mesalazyną – przyniosło szybką poprawę kliniczną i endoskopową, utrzymującą się przez 3 lata obserwacji.

CCS został po raz pierwszy opisany w 1955 roku i od tego czasu udokumentowano jedynie około 500 przypadków na świecie, z czego 70% w Japonii. Choroba ta cechuje się wysoką śmiertelnością – historycznie 5-letnie przeżycie wynosiło zaledwie 45%, choć nowsze dane wskazują na poprawę do 87,4%. Główne przyczyny zgonów to niedożywienie, krwawienia z przewodu pokarmowego, nawracające infekcje, posocznica oraz zaburzenia elektrolitowe. Dodatkowym problemem jest tendencja polipów CCS do transformacji nowotworowej – ryzyko rozwoju raka żołądka lub jelita grubego szacuje się na 10-20%.

Chociaż etiologia pozostaje niewyjaśniona, coraz więcej dowodów wskazuje na podłoże immunologiczne CCS. Obserwowano dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), naciek plazmocytów IgG4 w polipach oraz korzystną odpowiedź na leki immunosupresyjne. Zespół ten bywa również kojarzony z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, bielactwo, reumatoidalne zapalenie stawów czy niedoczynność tarczycy. Niektóre badania sugerują związek z zakażeniem Helicobacter pylori.

Jak przebiegała diagnostyka i leczenie pacjenta?

50-letni mężczyzna został przyjęty do szpitala w sierpniu 2022 roku z powodu bólu brzucha, łysienia, zaniku paznokci oraz hiperpigmentacji skóry jamy ustnej i rąk. W wywiadzie zgłaszał wodniste stolce 4-5 razy dziennie przez ostatni miesiąc, z domieszką krwi oraz łagodnymi skurczami kończyn. Pacjent nie chorował przewlekle, nie przyjmował leków. W wywiadzie społecznym: nadużywanie alkoholu przez ponad 30 lat (abstynencja od 2 lat) oraz palenie około 20 papierosów dziennie przez ponad 30 lat. Ojciec pacjenta chorował na raka kości.

Badanie fizykalne wykazało ciemnobrązowe przebarwienia skóry obu rąk, blade, cienkie i pękające paznokcie oraz łysienie z rozlaną hiperpigmentacją skóry głowy. Parametry życiowe były w normie (T: 36,2°C, P: 80/min, R: 18/min, BP: 110/75 mmHg).

Wyniki laboratoryjne ujawniły:

• Hipoproteinemię: białko całkowite 51,52 g/L (norma 66-87), albumina 29,19 g/L (norma 34-48)
• Obniżone immunoglobuliny: IgA 1,72 g/L, IgG 8,90 g/L, IgM 0,39 g/L
• Zaburzenia elektrolitowe: potas 3,4 mmol/L, wapń 1,95 mmol/L, fosfor 0,82 mmol/L
• Wczesne uszkodzenie kłębuszków nerkowych: podwyższone transferyna, β2-mikroglobulina i α1-mikroglobulina w moczu
• Dodatnia krew utajona w kale

Gastroskopia wykazała przekrwienie i obrzęk błony śluzowej dna i trzonu żołądka, rozległe przekrwienie i obrzęk błony śluzowej kąta i zatoki żołądka, nierównomierny rozrost błony śluzowej oraz rozproszone nadżerki. Badanie histopatologiczne ujawniło ogniskowy rozrost nabłonka gruczołowego i naciek komórek zapalnych w podścielisku.

Kolonoskopia uwidoczniła setki polipowatych wyniosłowań o średnicy 0,3-2,0 cm w całym jelicie grubym i odbytnicy, z przekrwieniem powierzchni, obrzękniętą błoną śluzową kątnicy i niewyraźnym rysunkiem naczyniowym. Badanie histopatologiczne potwierdziło obecność polipów hiperplastycznych w okrężnicy zstępującej i odbytnicy. Tomografia komputerowa jamy brzusznej nie wykazała wyraźnego pogrubienia ściany przewodu pokarmowego.

Jakie leczenie zastosowano i z jakim efektem?

Na podstawie charakterystycznych zmian ektodermalnych, rozległej polipowatości oraz histopatologicznego potwierdzenia polipów hiperplastycznych ustalono rozpoznanie zespołu Cronkhite-Canada. Wdrożono następujący schemat terapeutyczny:

• Methylprednisolon – 40 mg/dzień doustnie
• Mesalazyna w tabletkach dojelitowych – 3 g/dzień
• Rabeprazol sodowy w kapsułkach dojelitowych – 20 mg/dzień (inhibitor pompy protonowej)
• Rebamipid – 30 mg/dzień (ochrona błony śluzowej żołądka)
• Węglan wapnia z witaminą D3 – 600 mg/dzień
• Probiotyki (Lactobacillus bifidus triplex) – 6 g/dzień

Efekty terapii były nadzwyczaj szybkie. W pierwszym tygodniu leczenia obserwowano znaczącą poprawę pigmentacji skóry. W ciągu kolejnych 3 tygodni kolor skóry powrócił do normy, wznowił się wzrost włosów, a wszystkie parametry laboratoryjne unormowały się. Pacjent kontynuował terapię łączoną kortykosteroidami i mesalazyną przez 14 miesięcy – przez pierwsze 3 miesiące stosowano dawkę methylprednisolonu 40 mg/dzień, następnie stopniowo ją redukowano do 10 mg/dzień aż do całkowitego odstawienia leku.

W trakcie leczenia zaobserwowano znaczącą poprawę objawów klinicznych, w tym poprawę apetytu i przyrost masy ciała. “Leczenie kortykosteroidami w połączeniu z mesalazyną skutkowało krótszym czasem powrotu do zdrowia w przypadku zaburzeń ektodermalnych w porównaniu z samą terapią kortykosteroidami” – podkreślają autorzy publikacji.

Jak wyglądał monitoring endoskopowy pacjenta?

Pacjent był regularnie obserwowany przez około 3 lata, przestrzegając zaleceń lekarskich dotyczących przyjmowania leków i kontroli endoskopowych. Wykonano 4 badania endoskopowe w odstępach około 3, 6 i 6 miesięcy, co pozwoliło precyzyjnie ocenić efekt terapeutyczny kombinacji kortykosteroidów z mesalazyną.

Kontrolne kolonoskopie wykazały stopniową poprawę:

• Po 3 miesiącach: rozrost gruczołów, torbielowate poszerzenia, wyraźne przekrwienie i obrzęk w blaszce właściwej
• Po 8 miesiącach: rozrost gruczołów z łagodną heterotopią, przekrwienie, obrzęk i umiarkowane przewlekłe zapalenie
• Po 15 miesiącach: utrzymujący się rozrost gruczołów z łagodną do umiarkowanej niejednorodnością komórkową, ale znaczące zmniejszenie liczby i rozmiaru polipów jelitowych

Chociaż ewolucja polipów u tego pacjenta przebiegała według szlaku rozrost błony śluzowej-gruczolak, wyniki kolonoskopii pokazały, że zarówno rozmiar, jak i liczba polipów zmniejszały się w korzystnym kierunku. Po roku od rozpoczęcia leczenia, ze względu na aktywne przyjmowanie leków i regularne badania endoskopowe, objawy pacjenta ustąpiły i zakończono farmakoterapię.

W kolejnych latach stan pacjenta pozostawał stabilny, bez oznak nawrotu podczas corocznych wizyt kontrolnych. Z tego powodu pacjent odmówił dalszych badań endoskopowych, uznając swoją kondycję za zadowalającą.

Co ten przypadek wnosi do praktyki gastroenterologicznej?

Chociaż nie istnieje uznany standard leczenia zespołu Cronkhite-Canada, długotrwała kortykosteroidoterapia pozostaje najczęściej rekomendowaną opcją. Dla aktywnej postaci CCS zaleca się wysokodawkową terapię hormonalną – 30-49 mg/dzień przez 6-12 miesięcy. Statystycznie średni czas powrotu do zdrowia w przypadku zmian ektodermalnych wynosi około 97 dni, a średni czas regresji polipów jelitowych – 238 dni.

Jednak nie wszyscy pacjenci są odpowiednimi kandydatami do takiego podejścia. Nawroty mogą występować w późniejszych etapach redukcji dawki steroidów, mogą pojawić się poważne działania niepożądane, a przedłużona terapia wysokimi dawkami steroidów zwiększa ryzyko osteoporozy, cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych i infekcji. Dlatego długoterminowe leczenie małymi dawkami steroidów jest bezpieczniejsze.

Dla pacjentów steroidozależnych lub steroidoopornych lepszymi alternatywami mogą być azatiopryna, przeszczep mikrobioty kałowej czy przeciwciała anty-TNF-α. Istotną skuteczność wykazano również w przypadku lorazepamu i mesalazyny. W omawianym przypadku wybrana dawka mesalazyny (3 g/dzień) charakteryzuje się wysokim profilem bezpieczeństwa, co potwierdzają dane dotyczące stosowania tego leku w wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.

Autorzy podkreślają, że początkowe zastosowanie inhibitorów pompy protonowej i ochronnych leków błony śluzowej żołądka miało na celu złagodzenie dyskomfortu związanego z objawami pacjenta. “Uważamy, że skuteczność połączenia tych dwóch leków była znacząca w odniesieniu do objawów gastroparezy u pacjenta” – zaznaczają badacze.

Ocena endoskopowa odgrywa kluczową rolę w diagnostyce wstępnej i nadzorze onkologicznym, jednak endoskopia nie jest dobrze przystosowana do oceny remisji lub nawrotu CCS. Zaleca się coroczną kolonoskopię kontrolną w celu oceny aktywności choroby błony śluzowej oraz usuwania gruczolaków i innych zmian przedrakowych.

Mocną stroną tego opisu przypadku jest połączenie długoterminowej standaryzowanej oceny objawów z obserwacją endoskopową, co pozwala na bardziej kompleksową ocenę odpowiedzi na leczenie.

Jak odróżnić CCS od innych zespołów polipowatości?

Gdy w przewodzie pokarmowym występują liczne polipy, zespół Cronkhite-Canada należy różnicować z:

• Zespołem Peutz-Jeghersa – charakteryzuje się polipami hamartomatycznymi i przebarwieniami skóry wokół ust
• Młodzieńczą polipowatością – polipy hamartomatyczne, głównie u dzieci i młodych dorosłych
• Rodzinną polipowatością gruczolakowatą (FAP) – dziedziczna choroba z setkami gruczolaków jelita grubego, znacząco zwiększająca ryzyko raka jelita grubego
• Zespołem Turcota – FAP z guzami ośrodkowego układu nerwowego
• Zespołem Cowdena – mnogie polipy hamartomatyczne i zwiększone ryzyko nowotworów

W przypadku FAP kluczowe jest wykluczenie charakteru dziedzicznego. W omawianym przypadku wykonano endoskopię u najbliższych członków rodziny pacjenta i nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości w błonie śluzowej jelita grubego, co pozwoliło wykluczyć tę chorobę.

CCS zazwyczaj objawia się rozlanym zapaleniem i obrzękiem górnego odcinka przewodu pokarmowego, co predysponuje do błędnego rozpoznania endoskopowego innych schorzeń zamiast zespołu polipowatości. W opisywanym przypadku nie stwierdzono zmian polipowatych w górnym odcinku przewodu pokarmowego, co początkowo mogło utrudniać diagnostykę.

Istotnym elementem różnicującym są zmiany ektodermalne – łysienie, hiperpigmentacja skóry i zanik paznokci – które są charakterystyczne dla CCS i nie występują w innych zespołach polipowatości rodzinnych.

Jakie wnioski płyną z tego opisu przypadku?

Przedstawiony przypadek dowodzi, że terapia łączona kortykosteroidami i mesalazyną może skutecznie łagodzić objawy kliniczne i endoskopowe u pacjentów z zespołem Cronkhite-Canada, przy czym czas powrotu do zdrowia może być krótszy niż w przypadku monoterapii steroidowej. Kluczowe jest stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów po osiągnięciu remisji, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych związanych z długotrwałym stosowaniem wysokich dawek.

Ze względu na tendencję polipów CCS do transformacji nowotworowej – ryzyko raka żołądka lub jelita grubego wynosi 10-20% – regularny monitoring endoskopowy jest niezbędny. Niezależnie od stosowania lub odstawienia terapii steroidowej, zaleca się wykonywanie endoskopii co 3-6 miesięcy przez pierwszy rok po ustaleniu rozpoznania, a następnie co 2 lata przez kolejne 3 lata w ramach efektywnej prewencji nowotworowej.

Chociaż CCS pozostaje niezwykle rzadkim schorzeniem bez ustalonego standardu terapeutycznego, wyniki tego 3-letniego okresu obserwacji sugerują, że połączenie kortykosteroidów z mesalazyną stanowi obiecującą opcję terapeutyczną. Endoskopowa resekcja błony śluzowej może być stosowana jako leczenie wspomagające. Konieczne są jednak dalsze badania z udziałem większej liczby pacjentów, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tej strategii terapeutycznej.